ÿþLos avances en la asics zapatillas inhibición farmacológica de las corrientes ASIC individuales han contribuido en gran medida a nuestro conocimiento actual de los roles funcionales de este canal en fisiología, incluido el aprendizaje, la memoria y el condicionamiento del miedo, y en estados fisiopatológicos, que incluyen la neurodegeneración que acompaña al accidente cerebrovascular y la degeneración axonal en inflamación autoinmune. En 1981, Krishtal y Pidoplichko describieron por primera vez un receptor de H que transportaba corrientes de Na hacia adentro de las neuronas sensoriales de mamíferos [1, 2]. No fue sino hasta 1997 que el grupo de Lazdunski clonó un canal del cerebro de la rata que fue activado directamente por H y transportaba una corriente excitadora de Na [3].

Por lo tanto, los ASIC definen una rama de la familia DEG / ENaC de canales iónicos. Dado que los canales DEG / ENaC más antiguos que se han caracterizado hasta ahora son canales activados por péptidos de la Hidra cnidaria, los HyNaCs [4], y dado que los HyNaCs son parientes cercanos de los ASIC dentro de la zapatillas asics familia de genes DEG / ENaC [4], es concebible que los ASIC H -gated evolucionen a partir de canales activados por péptidos. Hasta ahora, los ASIC se han identificado exclusivamente en cordados (Figura 1). Ya se encuentra un solo gen ASIC en el genoma de Ciona intestinalis [7], un urocordato que pertenece a la rama más temprana del filo asics gel lyte cordado.

TMD2 se enfrenta al poro iónico, los tres residuos (GAS) que probablemente forman la parte selectiva de iones del tamiz molecular [53, 55, 59] se magnifican en los residuos insertados dentro del extremo N intracelular que se han implicado en contribuir a los poros internos de ASIC1a [65] o ASIC2 [66] están marcados en el recuadro en azul oscuro y claro, respectivamente. Los aminoácidos en esta región también determinan la permeabilidad al Ca 2 de ASIC1a [18]. Se muestra la secuencia de aminoácidos de ASIC1a de rata. Los dos aminoácidos invariablemente conservados (H-G) en el extremo N citoplasmático que están involucrados en la activación de ENaC [67, 68] están marcados en naranja.

Los cuatro aminoácidos (DFTC) en el asics mujer terminal C citoplasmático que se unen al dominio PDZ de PICK1 [69, 70] también se magnifican en un recuadro. Un ECD grande no es específico para ASIC, pero es compartido por todos los canales DEG / ENaC , aunque su tamaño puede variar. La homología entre diferentes ASIC es mayor en los segundos dos tercios del ECD, mientras que algunas partes del primer tercio se caracterizan por una considerable divergencia de secuencia. Todos los ASIC tienen 14 cisteínas conservadas en su ECD (Figura 2A), lo que probablemente estabiliza la estructura de la ECD mediante la formación de enlaces disulfuro [41]. Como casi todas las proteínas de membrana, los ASIC llevan al menos un N-glucano en el ECD.

Por lo tanto, la columna vertebral de la marea pep se enfrentaría a la luz del filtro de selectividad y ayudaría a coordinar los iones permeables; Una situación similar se encuentra en el bucle P de los canales K. La entrada interior al poro ASIC está mucho menos caracterizada [66]. Sorprendentemente, el segundo TMD es idéntico entre ASIC1a y ASIC1b, aunque ASIC1a es permeable al Ca 2 mientras que ASIC1b no lo es [19]. La diferencia en la selectividad de Ca 2 se ha atribuido a los diferentes terminales N intracelulares [19], lo que sugiere que esta parte de la proteína ayuda a dar forma a la estructura del poro iónico, tal vez por efectos alostéricos de largo alcance.

Fue una gran sorpresa que el pollo ASIC cristalizara en unidades de dos trituradoras [20]. Dado que los asics nimbus cristales del ASIC funcional de pollo también contenían trímeros como unidad básica [73], es muy probable que los ASIC funcionales, y probablemente todos los canales DEG / ENaC funcionales, estén formados por tres subunidades. Mientras tanto, se ha confirmado una estructura trimérica para ASIC1a mediante imágenes de microscopía de fuerza atómica [74]. En resumen, la estructura cristalina del pollo ASIC1 proporciona una imagen invaluable de la intrincada estructura tridimensional del ECD y el poro iónico. Sugiere modelos para la permeabilidad iónica y la selectividad en estos canales y, como veremos, también sugiere modelos para la activación de H de ASIC.